Tek cümlede ders

Nedeni açıklanamayan tekrarlayan nöbet, koma ve ağır laktik asidoz birlikteliğinde izoniazidi düşün; benzodiazepin tedavisine ek olarak alınan her 1 gram izoniazide karşı 1 gram IV piridoksin ver.

---

İzoniazid neden nöbet yapar?

İzoniazid, aktif B6 vitamini formu olan piridoksal-5′-fosfatı işlevsizleştirir. Bunun sonucunda glutamatın inhibitör nörotransmitter GABA’ya dönüşümü azalır:

1. Beyindeki GABA düzeyi düşer.
2. Nöronal inhibisyon ortadan kalkar.
3. Tekrarlayan veya dirençli nöbet gelişir.
4. Yoğun kas aktivitesi ağır laktik asidoza neden olur.
5. Nöbet durdurulamazsa hipertermi, rabdomiyoliz, şok ve ölüm gelişebilir.

Piridoksin yalnızca vitamin desteği değildir; akut izoniazid zehirlenmesinde özgül antidottur.

---

Toksik doz

Akut erişkin zehirlenmesinde yaklaşık olarak:

Alınan doz	Beklenen risk
≥1,5 g	Klinik toksisite gelişebilir
>30 mg/kg	Nöbet riski belirgin
80–150 mg/kg	Ağır ve potansiyel olarak ölümcül zehirlenme

Belirtiler çoğunlukla alımdan sonraki 30 dakika–2 saat içinde başlar. Ancak eş ilaçlar ve preparat özellikleri zamanı değiştirebilir. AFP – AAFP

---

Klinik tablo

Erken bulgular

• Bulantı ve kusma
• Baş dönmesi
• Dizartri
• Ajitasyon
• Taşikardi
• Terleme
• Konfüzyon
• Ataksi

Klasik ağır toksisite triadı

1. Tekrarlayan veya dirençli nöbet
2. Koma
3. Ağır anyon açıklı metabolik asidoz

Diğer ağır bulgular

• Status epileptikus
• Solunum depresyonu
• Hipertermi
• Hipotansiyon veya şok
• Rabdomiyoliz
• Hiperkalemi
• Akut böbrek hasarı
• Aspirasyon
• Hipoglisemi
• Hepatotoksisite
• Çoklu organ yetmezliği

İzoniazid nöbeti benzodiazepine geçici yanıt verip kısa süre içinde tekrarlayabilir. Kalıcı kontrol için piridoksin gerekir.

---

İzoniazidi ne zaman özellikle düşünmeliyiz?

• Tüberküloz hastası veya temas profilaksisi alan kişi
• Sağlık çalışanı ya da evinde tüberküloz ilacı bulunan hasta
• Nedeni bilinmeyen status epileptikus
• Nöbetle açıklanamayacak kadar ağır veya uzun süren laktik asidoz
• Benzodiazepinlere rağmen tekrarlayan nöbet
• Normal beyin görüntülemesine karşın derin koma
• Rifampisin, pirazinamid veya etambutol kutularının da bulunduğu karma alım
• Gyromitra türü mantar veya hidrazin maruziyeti

İzoniazid serum düzeyi çoğu acil serviste zamanında sonuçlanmaz. Tanı ve antidot kararı serum düzeyine bağlanmamalıdır.

---

İlk değerlendirme

Resüsitasyon alanında

1. Havayolunu değerlendir; aspirasyon ekipmanını hazırla.
2. Yüksek akımlı oksijen ve kapnografi başlat.
3. Kardiyak monitörizasyon ve defibrilatör pedlerini uygula.
4. Parmak ucu glukozu ölç.
5. İki geniş damar yolu veya intraosseöz erişim sağla.
6. Benzodiazepin ve piridoksini eş zamanlı hazırla.
7. Vücut sıcaklığını ölç.
8. Sürekli nöbet varsa entübasyonu geciktirme.

Başlangıç tetkikleri

• Kan gazı
• Laktat
• Sodyum, potasyum, klor ve bikarbonat
• Glukoz
• Magnezyum ve iyonize kalsiyum
• Üre ve kreatinin
• AST, ALT, bilirubin
• INR/PT
• Kreatin kinaz
• Tam kan sayımı
• EKG
• Kasıtlı alımda parasetamol ve salisilat düzeyi
• Gebelik testi: uygun hastada

Ağır nöbette ilk laktat çok yüksek olabilir. Nöbet kontrol edildikten sonra laktatın düşmesi beklenir; düşmüyorsa devam eden nöbet, şok, hipoksi veya başka toksin araştırılır.

---

Klinik yaklaşım algoritması

Antidot: Piridoksin

Alınan izoniazid miktarı biliniyorsa

• Her 1 gram izoniazide karşı 1 gram IV piridoksin

Örnek:

• On adet 300 mg tablet = 3 g izoniazid
• Verilecek piridoksin = 3 g IV

Alınan miktar bilinmiyorsa

• Piridoksin 70 mg/kg IV
• Erişkinde pratik ampirik doz: 5 g IV

Bazı protokoller, bilinen alımda gram-gram dozu da başlangıçta 5 gramla sınırlandırıp devam dozunu klinik yanıta göre planlar. Büyük alımlarda uygulama, mevcut preparat ve stok miktarı klinik toksikoloji merkeziyle koordine edilmelidir. Queensland Zehir Danışma Merkezi erişkinde miktar bilinmiyorsa 5 g, biliniyorsa mg-mg eşdeğer doz önermektedir. Queensland Poisons Information Centre

Uygulama şekli

• Nöbet sırasında yaklaşık 0,5 g/dk IV
• Nöbet durduğunda kalan doz daha yavaş, yaklaşık 4–6 saatte tamamlanabilir.
• IV preparat bulunmuyorsa aynı doz oral/NG yolla verilebilir; fakat nöbet ve koma hastasında emilim güvenilir değildir.

Nöbet devam ederse

• Benzodiazepini tekrarla.
• Piridoksinin hesaplanan dozunun tamamlandığını kontrol et.
• Yetersiz yanıt veya yeniden nöbette piridoksin tekrarı için toksikoloji danışmanlığı al.
• Sürekli EEG ve anestezik infüzyon değerlendir.

Kritik hata: Piridoksin hazırlanırken benzodiazepini veya genel status epileptikus tedavisini bekletmek. İkisi birlikte uygulanmalıdır.

---

Benzodiazepin tedavisi

Piridoksin özgül antidot olsa da nöbetin hızlı kontrolü için benzodiazepin hemen uygulanır:

• Midazolam 5–10 mg IM veya 2–5 mg IV
• Alternatif: Diazepam 10 mg IV
• Alternatif: Lorazepam 4 mg IV

Gerekirse klinik yanıta göre tekrarlanır.

Benzodiazepinler GABA-A reseptör aktivitesini artırır; piridoksin ise GABA sentezini yeniden sağlar. Bu nedenle etkileri birbirini tamamlar.

Dirençli nöbet

Piridoksin ve yeterli benzodiazepine rağmen nöbet sürüyorsa:

• Propofol infüzyonu
• Fenobarbital
• Entübasyon ve mekanik ventilasyon
• Sürekli EEG

düşünülür.

Fenitoin genellikle etkisizdir: Sorun voltaj bağımlı sodyum kanalı aktivitesi değil, GABA sentezindeki bozulmadır.

---

Metabolik asidozun yönetimi

İzoniazid zehirlenmesindeki ağır asidozun başlıca nedeni nöbet kaynaklı laktat üretimidir.

Tedavinin sırası

1. Nöbeti durdur.
2. Piridoksini ver.
3. Oksijenasyon ve ventilasyonu düzelt.
4. Doku perfüzyonunu sağla.
5. Kan gazı ve laktatı seri izle.

Sodyum bikarbonat

Tek başına temel tedavi değildir. Aşağıdaki durumlarda düşünülebilir:

• Nöbet kontrolüne rağmen ciddi asidemi
• Yaklaşık pH <7,1
• Hemodinamik instabilite
• Hiperkalemi
• Eş zamanlı sodyum kanal blokeri alımı

Başlangıç:

• Sodyum bikarbonat 1–2 mEq/kg IV

Ancak piridoksin verilmeden yalnızca bikarbonatla laboratuvar değerlerini düzeltmeye çalışmak yetersizdir.

---

Havayolu ve dolaşım

Entübasyon endikasyonları

• Havayolunu koruyamama
• Tekrarlayan veya sürekli nöbet
• Derin koma
• Ağır hipoksemi
• Ciddi aspirasyon
• Anestezik infüzyon gereksinimi

Nöromüsküler bloker nöbetin motor bulgularını gizler. Paralize edilen hastada devam eden nonkonvülsif statusu saptamak için EEG gerekir.

Hipotansiyon

1. Uygun izotonik kristalloid
2. Asidoz, hipoksi ve nöbet kontrolü
3. Yanıt yoksa norepinefrin 0,05–0,1 µg/kg/dk, MAP ve perfüzyona göre titre

Hipertermi

• Hastayı soy
• Aktif eksternal soğutma uygula
• Nöbet ve kas aktivitesini durdur
• CK, potasyum ve böbrek fonksiyonunu izle

Antipiretikler toksine bağlı aşırı kas aktivitesinde etkili değildir.

---

Dekontaminasyon

Havayolu güvenliyse ve yakın zamanda klinik olarak anlamlı alım gerçekleşmişse:

• Aktif kömür 1 g/kg
• Erişkinde genellikle 50 g PO/NG

Ancak izoniazid nöbetleri erken başlayabilir. Aşağıdakilerde kömür verilmez:

• Korunmamış havayolu
• Nöbet
• Belirgin bilinç bozukluğu
• Kontrolsüz kusma
• Aspirasyon riski

Aktif kömür piridoksini veya resüsitasyonu geciktirmemelidir.

Çoklu doz aktif kömürün rutin yeri yoktur.

---

Hemodiyalizin yeri

İzoniazid teknik olarak diyalizle uzaklaştırılabilir; ancak hızlı emilir ve piridoksinle tedavi genellikle etkilidir.

EXTRIP:

• Standart doz piridoksinin uygulanabildiği ağır izoniazid zehirlenmesinde rutin ekstrakorporeal tedaviye karşı görüş bildirmektedir.
• Yeterli piridoksinin sağlanamadığı nadir durumda, GABA-A etkili tedavilere rağmen dirençli nöbet varsa ekstrakorporeal tedavinin düşünülebileceğini belirtmektedir. extrip-workgroup.org

Bu nedenle:

Hemodiyaliz, piridoksinin alternatifi değildir.

---

Kronik izoniazid toksisitesi

Akut aşırı dozdan farklı olarak terapötik kullanım sırasında:

• Periferik nöropati
• Parestezi
• Optik nörit
• Psikoz
• Hepatit veya karaciğer yetmezliği
• Sideroblastik anemi

görülebilir.

Risk grupları:

• Malnütrisyon
• Alkol kullanım bozukluğu
• Gebelik
• Diyabet
• HIV
• Böbrek yetmezliği
• Yaşlılık

Akut zehirlenmedeki gram dozlarında piridoksin tedavisi, kronik kullanım sırasındaki koruyucu düşük doz B6 desteğiyle karıştırılmamalıdır.

---

Kırmızı bayraklar

• Benzodiazepine rağmen tekrarlayan nöbet
• Status epileptikus
• Ağır anyon açıklı metabolik asidoz
• Çok yüksek ve düşmeyen laktat
• Derin koma
• Solunum depresyonu
• Hipotansiyon veya şok
• Hipertermi
• Hiperkalemi
• Rabdomiyoliz
• Akut böbrek hasarı
• Aspirasyon
• Piridoksin stokunun yetersiz olması
• Nöromüsküler blokaj altında açıklanamayan asidoz veya taşikardi
• Rifampisinle karma alım ve hepatotoksisite

---

Yapılmaması gerekenler ve kritik hatalar

1. İzoniazid düzeyinin sonucunu beklemek
2. Piridoksini yalnızca laboratuvarla kanıtlanmış alımda vermek
3. Bilinmeyen miktarda alımda düşük “vitamin” dozları kullanmak
4. Miligram yerine gram gerektiğini fark etmemek
5. Benzodiazepin yanıtını yeterli kabul edip piridoksini vermemek
6. Piridoksin hazırlanırken nöbet tedavisini durdurmak
7. Fenitoini etkili ilk seçenek kabul etmek
8. Ağır asidozu yalnızca bikarbonatla tedavi etmeye çalışmak
9. Aktif kömür uğruna havayolu güvenliğini riske atmak
10. Paralize hastada motor aktivite olmadığı için nöbetin bittiğini düşünmek
11. Piridoksin mevcutken hemodiyalizi rutin ilk sıra tedavi yapmak
12. Büyük hastanelerde dahi antidot stok miktarını önceden kontrol etmemek

---

Akılda kalsın

• Nöbet + koma + ağır laktik asidoz → izoniazid düşün.
• Bilinen alım: 1 g INH’ye 1 g piridoksin.
• Bilinmeyen alım: piridoksin 70 mg/kg, erişkinde pratik maksimum 5 g.
• Piridoksin ve benzodiazepini birlikte ver.
• Fenitoin genellikle işe yaramaz.
• Asidozun temel tedavisi nöbeti durdurmaktır.
• Piridoksin bulunuyorsa rutin diyaliz önerilmez.

---

Mini vaka

Otuz yaşında erkek hasta evde jeneralize nöbet geçirirken bulunuyor. Tüberküloz profilaksisi için izoniazid kullandığı öğreniliyor; alınan tablet sayısı bilinmiyor. Acil serviste iki kez daha nöbet geçiriyor. Midazolama yalnızca kısa süreli yanıt veriyor. Kan gazı: pH 6,96, HCO₃⁻ 8 mEq/L; laktat 18 mmol/L.

Soru: En önemli özgül tedavi nedir?

Yanıt: Tekrarlayan nöbet, koma ve ağır laktik asidoz izoniazid zehirlenmesini güçlü biçimde düşündürür. Miktar bilinmediği için piridoksin 70 mg/kg IV, erişkinde 5 g derhâl uygulanmalıdır. Bununla eş zamanlı benzodiazepin tekrarlanır; havayolu güvenceye alınır, kan gazı ve laktat seri izlenir. Nöbet kontrolüne rağmen yaşamı tehdit eden asidemi sürerse sodyum bikarbonat düşünülebilir. İzoniazid düzeyi veya görüntüleme sonucu için antidot geciktirilmez.

Kaynaklar

• EXTRIP—İzoniazid zehirlenmesinde ekstrakorporeal tedavi önerileri
• EXTRIP—İzoniazid sistematik incelemesi, 2021
• Queensland Poisons Information Centre—Piridoksin dozları
• NCBI Bookshelf—İzoniazid toksisitesi
• Isoniazid Overdose: Recognition and Management

Dozlar erişkin acil tıp eğitimi içindir. Piridoksinin hazırlanması, uygulama hızı, tekrar dozu ve dirençli status yönetimi mevcut preparata, kurum protokolüne ve klinik toksikoloji danışmanlığına göre düzenlenmelidir.