Toksikoloji Ders 3 — Parasetamol Zehirlenmesi
Tek cümlede ders
Akut parasetamol zehirlenmesinde erken klinik görünüm yanıltıcı derecede iyi olabilir; yönetimi belirleyenler alım zamanı, 4. saat ve sonrası parasetamol düzeyi, AST/ALT–INR ve gerektiğinde gecikmeden başlanan N-asetilsisteindir.
Neden toksiktir?
Parasetamolün büyük bölümü terapötik dozlarda glukuronidasyon ve sülfatlama ile metabolize edilir. Küçük bir kısmı CYP sistemiyle toksik metabolit NAPQI’ye dönüşür ve glutatyonla nötralize edilir.
Aşırı dozda:
- Normal metabolizma yolları doyar.
- NAPQI üretimi artar.
- Glutatyon depoları tükenir.
- Özellikle hepatik sentrilobüler nekroz gelişir.
N-asetilsistein (NAC) glutatyon sentezini destekler, NAPQI detoksifikasyonunu artırır ve geç başvuruda bile hepatik mikrosirkülasyon üzerinde yararlı etkiler gösterebilir.
Klinik evreler
Evre 1: İlk 24 saat
- Hasta tamamen asemptomatik olabilir.
- Bulantı, kusma
- Halsizlik, terleme
- Solukluk
Kritik nokta: İlk saatlerde hastanın iyi görünmesi güvenli olduğu anlamına gelmez.
Evre 2: 24–72 saat
- Sağ üst kadran ağrısı
- AST ve ALT yükselmesi
- INR uzaması
- Bilirubin artışı
- Renal fonksiyon bozukluğu
Evre 3: 72–96 saat
- Fulminan hepatik yetmezlik
- Hipoglisemi
- Laktik asidoz
- Ensefalopati
- Koagülopati
- Akut böbrek hasarı
- Çoklu organ yetmezliği
Evre 4: Dört gün–iki hafta
Hayatta kalanlarda klinik ve laboratuvar düzelme görülür; karaciğer histolojisinin tamamen iyileşmesi daha uzun sürebilir.
İlk yaklaşım
Öyküde sorulacaklar
- Preparatın adı ve tablet başına dozu
- Alınan yaklaşık toplam miktar
- Alımın kesin veya olası zamanı
- Tek seferde mi, zamana yayılmış mı?
- Hızlı salınımlı mı, uzatılmış salınımlı mı?
- Opioid veya antikolinerjik içeren kombinasyon preparatı mı?
- Alkol kullanımı, açlık veya malnütrisyon var mı?
- Karaciğer hastalığı ya da enzim indükleyici ilaç kullanımı var mı?
Öykü çelişkiliyse veya zaman değişiyorsa alımı zamanı bilinmeyen alım olarak yönetmek daha güvenlidir.
Başlangıç tetkikleri
- Serum parasetamol düzeyi
- AST, ALT
- INR/PT
- Bilirubin
- Glukoz
- Elektrolitler, üre, kreatinin
- Kan gazı ve laktat: hasta toksik görünüyorsa
- Kasıtlı alımda salisilat düzeyi ve EKG
- Gebelik olasılığında β-hCG
Ağır hepatotoksisitede fosfat, amonyak ve seri arteriyel/venöz kan gazı izlemi de gerekebilir.
Rumack–Matthew nomogramı
Yalnızca şu durumda kullanılır
- Tek ve akut alım
- Alım zamanı güvenilir biçimde biliniyor
- Düzey alımdan 4–24 saat sonra ölçülmüş
Tedavi çizgisi 4. saatte:
- 150 µg/mL, yani 150 mg/L
Düzey tedavi çizgisinde veya üzerindeyse NAC başlanır. Güncel çok kuruluşlu konsensüs, nomogramın yalnızca uygun akut alımlarda kullanılmasını; tekrarlayan veya zamanı belirsiz alımlara uygulanmamasını vurgular. 2023 ABD–Kanada Konsensüs Bildirisi
Nomogram kullanılmaz
- Alım zamanı bilinmiyorsa
- Zamana yayılmış veya tekrarlayan alım varsa
- İlk ölçüm dört saatten önce alınmışsa
- Başvuru 24 saatten geçse
- Zaten hepatotoksisite gelişmişse
Dört saatten önce saptanabilir bir düzey alınmış olması toksisiteyi dışlamaz.
Klinik yaklaşım algoritması
NAC ne zaman başlanmalı?
Aşağıdakilerden herhangi biri varsa tedavi düşünülür veya başlanır:
- Nomogramda tedavi çizgisinde ya da üzerinde düzey
- Alım zamanı bilinmiyor ve parasetamol >10 µg/mL
- Tekrarlayan alımda parasetamol ≥20 µg/mL
- Parasetamol alımı öyküsüyle birlikte AST/ALT yüksekliği
- Hepatik hasar veya yetmezlik bulguları
- Potansiyel toksik alımın üzerinden sekiz saatten fazla geçmiş ve düzey zamanında sonuçlanmayacaksa
- Düzey sonucu sekizinci saate kadar elde edilemeyecekse
NAC ilk sekiz saat içinde en etkilidir; fakat geç başvuran veya karaciğer hasarı gelişmiş hastada da verilmelidir. FDA’nın güncel ürün bilgisinde de düzeyin sekiz saat içinde alınamayacağı ya da yorumlanamayacağı durumda NAC’nin hemen başlanması önerilmektedir. FDA, Acetadote ürün bilgisi
Hatırlanması gereken NAC dozları
Klasik 21 saatlik IV protokol
Toplam 300 mg/kg:
- 150 mg/kg IV — 1 saatte
- 50 mg/kg IV — sonraki 4 saatte
- 100 mg/kg IV — sonraki 16 saatte
Merkez protokolüne göre iki torbalı 20 saatlik uygulamalar da kullanılabilir. Rejimler karıştırılmamalı; ilaç istemi ve infüzyon hızı dikkatle kontrol edilmelidir.
Oral protokol
- Yükleme: 140 mg/kg
- Ardından: 70 mg/kg, dört saatte bir, 17 doz
Kusma, mental durum bozukluğu veya hepatik yetmezlikte IV yol genellikle daha uygundur.
NAC ne zaman kesilir?
“21 saat tamamlandı” tek başına kesme ölçütü değildir. İnfüzyon sonuna doğru parasetamol, AST/ALT, INR ve klinik durum yeniden değerlendirilmelidir.
Tedavinin kesilmesi için genel olarak tümünün sağlanması beklenir:
- Parasetamol düzeyi <10 µg/mL
- INR <2
- AST/ALT normal veya tepe değerinden belirgin biçimde düşüyor
- Hasta klinik olarak iyi
AST/ALT yükselmeye devam ediyor, INR bozuluyor veya parasetamol hâlâ ölçülebiliyorsa NAC sürdürülür. Konsensüs yaklaşımında transaminazların tepe değerinden yaklaşık %25–50 azalması uygun iyileşme göstergelerinden biridir. University of Maryland konsensüs özeti
Özel durumlar
Uzatılmış salınımlı preparat
İlk 4–12 saatlik düzey:
- Tedavi çizgisinin altında,
- Fakat >10 µg/mL ise
ikinci düzey yaklaşık 4–6 saat sonra alınır.
Aynı yaklaşım mide boşalmasını geciktirebilecek opioid veya antikolinerjik kombinasyonlarında da düşünülmelidir.
Zamanı bilinmeyen alım
Nomogram kullanma. Parasetamol düzeyi ile AST/ALT ve INR’yi birlikte değerlendir:
- Düzey >10 µg/mL veya
- AST/ALT yüksekliği varsa
NAC başla.
Tekrarlayan supraterapötik alım
Nomogram kullanma.
NAC endikasyonunu destekleyen bulgular:
- Parasetamol ≥20 µg/mL
- AST veya ALT yüksekliği
- Karaciğer hasarı düşündüren semptom veya laboratuvar bulgusu
Bu hastalarda toplam miktar ve süre önemlidir; ancak tedavi kararı yalnızca bildirilen doza dayandırılmamalıdır.
Yüksek riskli/masif alım
Aşağıdakiler yüksek riskli alımı düşündürür:
- Yaklaşık ≥30 g alım
- Düzeyin 4. saatteki 300 µg/mL çizgisinin üzerinde olması
- Erken bilinç değişikliği
- Laktik asidoz
- Hipotansiyon
Bu tabloda standart NAC dozu yetersiz kalabilir; artırılmış NAC dozu ve ekstrakorporeal eliminasyon için erken toksikoloji danışmanlığı gerekir.
Dekontaminasyon
Havayolu güvenliyse ve potansiyel toksik alım yakın zamanda gerçekleşmişse:
- Aktif kömür 1 g/kg
- Erişkinde genellikle 50 g
Özellikle büyük miktar, uzatılmış salınımlı preparat veya emilimi geciktiren eş ilaçlarda ilk birkaç saat içinde yararlı olabilir.
Aktif kömür uygulanması NAC’yi veya parasetamol düzeyinin zamanında alınmasını geciktirmemelidir.
NAC reaksiyonu gelişirse
IV NAC sırasında kızarma, ürtiker, bronkospazm veya hipotansiyon gelişebilir. Bunlar sıklıkla non-IgE aracılı anafilaktoid reaksiyonlardır.
- Hafif reaksiyonda antihistaminik ve yakın izlem
- Orta/ağır reaksiyonda infüzyonu geçici durdurma
- Anafilaksi bulgularında IM adrenalin ve standart anafilaksi tedavisi
- Bulgular düzeldikten sonra NAC’yi daha yavaş hızda yeniden başlatma
Kritik hata: Tedavi endikasyonu devam eden hastada hafif reaksiyon nedeniyle NAC’yi kalıcı olarak kesmek.
Kırmızı bayraklar
- Başvurunun sekiz saatten geç olması
- Alım zamanının bilinmemesi
- AST/ALT yükselmesi
- INR artışı
- Hipoglisemi
- Metabolik asidoz veya yüksek laktat
- Ensefalopati
- Hipotansiyon
- Akut böbrek hasarı
- Çok yüksek parasetamol düzeyi
- Tedavi sırasında kötüleşen transaminaz veya INR
- Uzatılmış salınımlı/kombinasyon preparatı
- Tekrarlayan supraterapötik kullanım
- Gebelik
- Güvenilmez veya değişen öykü
Kritik hatalar
- İlk saatlerde asemptomatik hastayı taburcu etmek
- Dört saatten önceki düzeyi nomograma yerleştirmek
- Nomogramı zamanı bilinmeyen veya tekrarlayan alımda kullanmak
- Sekizinci saat yaklaşırken düzey sonucunu bekleyip NAC’yi geciktirmek
- Sadece bildirilen tablet sayısına güvenmek
- Uzatılmış salınımlı preparatta ikinci düzeyi almamak
- AST/ALT normalken INR’deki hafif artışı otomatik hepatik yetmezlik kabul etmek
- NAC’yi yalnızca “21 saat doldu” diye kesmek
- Hepatik hasar gelişmiş geç başvuruda NAC’nin artık yararsız olduğunu düşünmek
- Masif alımda erken laktik asidozu yalnızca karaciğer yetmezliğine bağlamak
Akılda kalsın
- Dört saatten önceki düzey karar verdirmez.
- Nomogram yalnızca tek, akut ve zamanı bilinen alım içindir.
- Sekiz saat geçiyorsa NAC için düzey sonucunu bekleme.
- 21 saat süre değil, yeniden değerlendirme noktasıdır.
- Parasetamol + transaminaz + INR + klinik durum düzelmeden NAC’yi kesme.
Mini vaka
Otuz yaşında, 70 kg kadın hasta saat 12.00’de yaklaşık 12 gram parasetamol aldığını söylüyor. Acil servise saat 21.00’de başvuruyor. Bilinci açık, vital bulguları normal; parasetamol düzeyi henüz sonuçlanmamış.
Soru: Düzey sonucu beklenmeli mi?
Yanıt: Hayır. Alımın üzerinden dokuz saat geçmiştir ve bildirilen miktar potansiyel olarak toksiktir. Parasetamol düzeyi, AST/ALT, INR, kreatinin ve glukoz alınırken NAC hemen başlanmalıdır. Düzey daha sonra nomograma yerleştirilir; tedavinin sürdürülmesi laboratuvar sonuçları ve klinik seyirle belirlenir.
Kaynaklar
- Management of Acetaminophen Poisoning in the US and Canada: Consensus Statement, 2023
- American College of Medical Toxicology duyurusu ve konsensüs bağlantısı
- FDA Acetadote ürün bilgisi, 2024
Dozlar erişkin eğitim şemalarıdır; hastanın klinik durumu, ürün formülasyonu, yerel protokol ve toksikoloji merkezi önerileriyle bireyselleştirilmelidir.
